आणविक जीव विज्ञान प्रौद्योगिकी के निरंतर विकास के साथ, जीन उत्परिवर्तन और दोषों और बीमारियों के बीच संबंधों को अधिक से अधिक गहराई से समझ मिली है।न्यूक्लिक एसिड ने रोगों के निदान और उपचार में उपयोग की अपनी महान क्षमता के कारण बहुत अधिक ध्यान आकर्षित किया है।न्यूक्लिक एसिड दवाएं रोग उपचार कार्यों के साथ कृत्रिम रूप से संश्लेषित डीएनए या आरएनए टुकड़े को संदर्भित करती हैं।ऐसी दवाएं सीधे रोग पैदा करने वाले लक्ष्य जीन या रोग पैदा करने वाले लक्ष्य एमआरएनए पर कार्य कर सकती हैं, और जीन स्तर पर बीमारियों के इलाज में भूमिका निभा सकती हैं।पारंपरिक छोटी अणु दवाओं और एंटीबॉडी दवाओं की तुलना में, न्यूक्लिक एसिड दवाएं जड़ से रोग पैदा करने वाले जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकती हैं, और "लक्षणों का इलाज करने और मूल कारण को ठीक करने" की विशेषताएं रखती हैं।न्यूक्लिक एसिड दवाओं के भी स्पष्ट लाभ हैं जैसे उच्च दक्षता, कम विषाक्तता और उच्च विशिष्टता।1998 में पहली न्यूक्लिक एसिड दवा फोमिविरसेन सोडियम लॉन्च होने के बाद से, कई न्यूक्लिक एसिड दवाओं को नैदानिक ​​​​उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।

वर्तमान में विश्व स्तर पर बाजार में मौजूद न्यूक्लिक एसिड दवाओं में मुख्य रूप से एंटीसेन्स न्यूक्लिक एसिड (एएसओ), छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (एसआईआरएनए), और न्यूक्लिक एसिड एप्टामर्स शामिल हैं।न्यूक्लिक एसिड एप्टामर्स (जो 30 न्यूक्लियोटाइड से अधिक हो सकते हैं) को छोड़कर, न्यूक्लिक एसिड दवाएं आमतौर पर 12 से 30 न्यूक्लियोटाइड से बने ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड होते हैं, जिन्हें ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड दवाओं के रूप में भी जाना जाता है।इसके अलावा, miRNAs, राइबोजाइम और डीऑक्सीराइबोजाइम ने भी विभिन्न रोगों के उपचार में महान विकास मूल्य दिखाया है।न्यूक्लिक एसिड दवाएं आज बायोमेडिसिन के अनुसंधान और विकास में सबसे आशाजनक क्षेत्रों में से एक बन गई हैं।

अनुमोदित न्यूक्लिक एसिड दवाओं के उदाहरण

एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड

एंटीसेंस तकनीक वाटसन-क्रिक आधार पूरकता के सिद्धांत पर आधारित एक नई दवा विकास तकनीक है, जो लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को विशेष रूप से विनियमित करने के लिए जीव द्वारा कृत्रिम रूप से संश्लेषित या संश्लेषित विशिष्ट पूरक डीएनए या आरएनए अंशों का उपयोग करती है।एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड में लक्ष्य आरएनए का पूरक आधार अनुक्रम होता है और यह विशेष रूप से इससे जुड़ सकता है।एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड में आम तौर पर एंटीसेंस डीएनए, एंटीसेंस आरएनए और राइबोजाइम शामिल होते हैं।उनमें से, एंटीसेंस डीएनए की उच्च स्थिरता और कम लागत की विशेषताओं के कारण, एंटीसेंस डीएनए वर्तमान अनुसंधान और एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड दवाओं के अनुप्रयोग में एक प्रमुख स्थान रखता है।

फोमिविरसेन सोडियम (व्यापारिक नाम विट्रावेने) को इओनिस नोवार्टिस द्वारा विकसित किया गया था।अगस्त 1998 में, एफडीए ने प्रतिरक्षाविहीन रोगियों (मुख्य रूप से एड्स रोगियों) में साइटोमेगालोवायरस रेटिनाइटिस के उपचार के लिए इसे मंजूरी दे दी, जो विपणन की जाने वाली पहली न्यूक्लिक एसिड दवा बन गई।फोमिविरसेन विशिष्ट एमआरएनए (आईई2) से जुड़कर सीएमवी की आंशिक प्रोटीन अभिव्यक्ति को रोकता है, जिससे चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए वायरल जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित किया जाता है।हालाँकि, उच्च दक्षता वाली एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी के उद्भव के कारण, जिससे रोगियों की संख्या में काफी कमी आई है, 2002 और 2006 में, नोवार्टिस ने क्रमशः यूरोप और संयुक्त राज्य अमेरिका में फोमिविरसेन दवाओं के बाजार प्राधिकरण को रद्द कर दिया, और उत्पाद को बाजार से निलंबित कर दिया गया है।

मिपोमर्सन सोडियम (व्यापारिक नाम Kynamro) फ्रांसीसी कंपनी Genzyme द्वारा विकसित एक ASO दवा है।जनवरी 2013 में, एफडीए ने होमोजीगस फैमिलियल हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया के इलाज के लिए इसे मंजूरी दे दी।मिपोमर्सन ApoB-100mRNA से जुड़कर ApoB-100 प्रोटीन (एपोलिपोप्रोटीन) की अभिव्यक्ति को रोकता है, जिससे मानव कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल, कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन और अन्य संकेतकों में काफी कमी आती है, लेकिन यकृत विषाक्तता जैसे दुष्प्रभावों के कारण, 13 दिसंबर, 2012 को उसी दिन, ईएमए ने दवा के बिक्री लाइसेंस के लिए आवेदन को भी खारिज कर दिया।

सितंबर 2016 में, डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) के इलाज के लिए सरेप्टा द्वारा विकसित एटेप्लिरसन (व्यापारिक नाम एक्सॉन 51) को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।शरीर में डीएमडी जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएमडी रोगी आमतौर पर कार्यात्मक एंटी-एट्रोफिक प्रोटीन व्यक्त नहीं कर सकते हैं।Eteplirsen विशेष रूप से प्रोटीन के प्री-मैसेंजर आरएनए (प्री-एमआरएनए) के एक्सॉन 51 को बांधता है, एक्सॉन 51 को हटाता है, और डायस्ट्रोफिन का हिस्सा प्राप्त करने के लिए कुछ डाउनस्ट्रीम जीन की सामान्य अभिव्यक्ति, प्रतिलेखन और अनुवाद को पुनर्स्थापित करता है, ताकि चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त किया जा सके।

नुसीनर्सन स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी के उपचार के लिए स्पिनराज़ा द्वारा विकसित एक एएसओ दवा है और इसे 23 दिसंबर, 2016 को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था। 2018 में, वयस्क वंशानुगत ट्रांसथायरेटिन अमाइलॉइडोसिस के उपचार के लिए टेगसेडी द्वारा विकसित इनोटेसन को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।2019 में, डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के इलाज के लिए सरेप्टा द्वारा विकसित गोलोडिरसेन को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।इसकी क्रिया का तंत्र एटेप्लिरसन के समान है, और इसकी क्रिया का स्थान एक्सॉन 53 हो जाता है। उसी वर्ष, पारिवारिक हाइपरकाइलोमाइक्रोनिमिया के उपचार के लिए इओनिसैंड अक्सिया द्वारा संयुक्त रूप से विकसित वोलेनसोर्सन को यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) द्वारा अनुमोदित किया गया था।वोलेनसोरसेन एपोलिपोप्रोटीन सी-Ⅲ के उत्पादन को रोककर ट्राइग्लिसराइड चयापचय को नियंत्रित करता है, लेकिन इसका प्लेटलेट स्तर को कम करने का दुष्प्रभाव भी होता है।

डेफाइब्रोटाइड जैज़ द्वारा विकसित प्लास्मिन गुणों वाला एक ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड मिश्रण है।इसमें 90% DNA सिंगल-स्ट्रैंडेड DNA और 10% DNA डबल-स्ट्रैंडेड होता है।इसे 2013 में ईएमए द्वारा अनुमोदित किया गया था और बाद में गंभीर हेपेटिक नसों के इलाज के लिए एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।रोधक रोग.डेफाइब्रोटाइड प्लास्मिन की गतिविधि को बढ़ा सकता है, प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर को बढ़ा सकता है, थ्रोम्बोमोडुलिन के अप-विनियमन को बढ़ावा दे सकता है, और चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए वॉन विलेब्रांड कारक और प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर अवरोधकों की अभिव्यक्ति को कम कर सकता है।

siRNA     

siRNA, RNA का एक छोटा सा टुकड़ा है जिसमें एक विशिष्ट लंबाई और अनुक्रम होता है जो लक्ष्य RNA को काटकर उत्पन्न होता है।ये siRNAs विशेष रूप से लक्ष्य mRNA के क्षरण को प्रेरित कर सकते हैं और जीन साइलेंसिंग प्रभाव प्राप्त कर सकते हैं।रासायनिक छोटे अणु वाली दवाओं की तुलना में, siRNA दवाओं के जीन साइलेंसिंग प्रभाव में उच्च विशिष्टता और दक्षता होती है।

11 अगस्त, 2018 को, पहली siRNA दवा पेटिसिरन (व्यापार नाम ओनपैट्रो) को FDA द्वारा अनुमोदित किया गया और आधिकारिक तौर पर लॉन्च किया गया।यह आरएनए हस्तक्षेप प्रौद्योगिकी के विकास के इतिहास में प्रमुख मील के पत्थर में से एक है।पैटिसिरन को सनोफी की सहायक कंपनी अलनीलम और जेनजाइम द्वारा संयुक्त रूप से विकसित किया गया था।यह वंशानुगत थायरोक्सिन-मध्यस्थ अमाइलॉइडोसिस के उपचार के लिए एक siRNA दवा है।2019 में, गिवोसिरन (व्यापारिक नाम गिवलारी) को वयस्कों में तीव्र हेपेटिक पोरफाइरिया के उपचार के लिए दूसरी siRNA दवा के रूप में FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था।2020 में, अलनीलम ने बच्चों और वयस्कों के इलाज के लिए एक प्राथमिक प्रकार I दवा विकसित की।उच्च ऑक्सलुरिया वाले लुमासिरन को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।दिसंबर 2020 में, वयस्क हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया या मिश्रित डिस्लिपिडेमिया के उपचार के लिए नोवार्टिस और अलनीलम द्वारा संयुक्त रूप से विकसित इनक्लिसिरन को ईएमए द्वारा अनुमोदित किया गया था।

आप्टामर

न्यूक्लिक एसिड एप्टामर्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स हैं जो विभिन्न प्रकार के लक्ष्य अणुओं जैसे छोटे कार्बनिक अणुओं, डीएनए, आरएनए, पॉलीपेप्टाइड्स या प्रोटीन को उच्च आत्मीयता और विशिष्टता के साथ बांध सकते हैं।एंटीबॉडी की तुलना में, न्यूक्लिक एसिड एप्टामर्स में सरल संश्लेषण, कम लागत और लक्ष्यों की विस्तृत श्रृंखला की विशेषताएं होती हैं, और रोग निदान, उपचार और रोकथाम में दवा के अनुप्रयोग की व्यापक क्षमता होती है।

पेगाप्टानिब पहली न्यूक्लिक एसिड एप्टामर दवा है जिसे वैलेंट द्वारा गीली उम्र से संबंधित मैक्यूलर डीजेनरेशन के उपचार के लिए विकसित किया गया था और इसे 2004 में एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था। इसके बाद, इसे जनवरी 2006 और जुलाई 2008 में ईएमए और पीएमडीए द्वारा अनुमोदित किया गया और यह बाजार में आ गया।पेगाप्टानिब चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए स्थानिक संरचना और संवहनी एंडोथेलियल विकास कारक के संयोजन के माध्यम से एंजियोजेनेसिस को रोकता है।तब से, इसे इसी तरह की दवाओं ल्यूसेंटिस से प्रतिस्पर्धा का सामना करना पड़ा है, और इसकी बाजार हिस्सेदारी में काफी गिरावट आई है।

न्यूक्लिक एसिड दवाएं अपने उल्लेखनीय उपचारात्मक प्रभाव और लघु विकास चक्र के कारण नैदानिक ​​दवा और नई दवा बाजार में एक गर्म स्थान बन गई हैं।एक उभरती हुई दवा के रूप में, यह अवसरों का सामना करते हुए चुनौतियों का सामना करती है।इसकी बहिर्जात विशेषताओं के कारण, न्यूक्लिक एसिड की विशिष्टता, स्थिरता और प्रभावी वितरण यह निर्णय लेने के लिए मुख्य मानदंड बन गए हैं कि ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड अत्यधिक प्रभावी न्यूक्लिक एसिड दवाएं बन सकते हैं या नहीं।ऑफ-टार्गेट प्रभाव हमेशा न्यूक्लिक एसिड दवाओं का एक प्रमुख बिंदु रहा है जिसे नजरअंदाज नहीं किया जा सकता है।हालाँकि, न्यूक्लिक एसिड दवाएं रोग पैदा करने वाले जीन की अभिव्यक्ति को जड़ से प्रभावित कर सकती हैं, और एकल-आधार स्तर पर अनुक्रम विशिष्टता प्राप्त कर सकती हैं, जिसमें "मूल कारण का इलाज करने और लक्षणों का इलाज करने" की विशेषताएं हैं।अधिक से अधिक रोगों की परिवर्तनशीलता को देखते हुए केवल आनुवंशिक उपचार ही स्थायी परिणाम प्राप्त कर सकता है।संबंधित प्रौद्योगिकियों के निरंतर सुधार, पूर्णता और प्रगति के साथ, एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड, सीआरएनए और न्यूक्लिक एसिड एप्टामर्स द्वारा प्रस्तुत न्यूक्लिक एसिड दवाएं निश्चित रूप से रोग उपचार और दवा उद्योग में एक नई लहर स्थापित करेंगी।

Rसन्दर्भ:

[1] लियू शाओजिन, फेंग ज़ुएजियाओ, वांग जुंशू, जिओ झेंगकियांग, चेंग पिंगशेंग।मेरे देश में न्यूक्लिक एसिड दवाओं का बाजार विश्लेषण और जवाबी उपाय[जे]।चाइनीज़ जर्नल ऑफ़ बायोलॉजिकल इंजीनियरिंग, 2021, 41(07): 99-109।

[2] चेन वेनफेई, वू फ़ुहुआ, झांग ज़िरॉन्ग, सन ज़ून।विपणनित न्यूक्लिक एसिड दवाओं के औषध विज्ञान में अनुसंधान प्रगति[जे]।चाइनीज़ जर्नल ऑफ़ फार्मास्यूटिकल्स, 2020, 51(12): 1487-1496।

[3] वांग जून, वांग लैन, लू जियाज़ेन, हुआंग जेन।विपणन की गई न्यूक्लिक एसिड दवाओं की प्रभावकारिता और अनुसंधान प्रगति का विश्लेषण[जे]।चाइनीज जर्नल ऑफ न्यू ड्रग्स, 2019, 28(18): 2217-2224।

लेखक के बारे में: शा लुओ, एक चीनी चिकित्सा अनुसंधान और विकास कार्यकर्ता, वर्तमान में एक बड़ी घरेलू दवा अनुसंधान और विकास कंपनी के लिए काम करती है, और नई चीनी दवाओं के अनुसंधान और विकास के लिए प्रतिबद्ध है।

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