कोविड के लिए फाइजर की एमआरएनए वैक्सीन ने चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में राइबोन्यूक्लिक एसिड (आरएनए) का उपयोग करने के जुनून को फिर से जगा दिया है।हालाँकि, छोटे अणुओं के साथ आरएनए को लक्षित करना बेहद चुनौतीपूर्ण है।

आरएनए में केवल चार बिल्डिंग ब्लॉक होते हैं: एडेनिन (ए), साइटोसिन (सी), गुआनिन (जी), और यूरैसिल (यू) जो डीएनए में पाए जाने वाले थाइमिन (टी) की जगह लेता है।यह दवा चयनात्मकता को लगभग एक दुर्गम बाधा बना देता है।इसके विपरीत, 22 प्राकृतिक अमीनो एसिड होते हैं जो प्रोटीन बनाते हैं, जो बताता है कि अधिकांश प्रोटीन-लक्षित दवाओं में अपेक्षाकृत अच्छी चयनात्मकता क्यों होती है।

आरएनए की संरचना और कार्य

प्रोटीन की तरह, आरएनए अणुओं में माध्यमिक और तृतीयक संरचनाएं होती हैं, जैसा कि नीचे दिए गए चित्र में दिखाया गया है।यद्यपि वे एकल-श्रृंखला मैक्रोमोलेक्यूल्स हैं, उनकी द्वितीयक संरचना तब आकार लेती है जब आधार युग्मन उभार, लूप और हेलिकॉप्टर का कारण बनता है।फिर, त्रि-आयामी तह आरएनए की तृतीयक संरचना की ओर ले जाती है, जो इसकी स्थिरता और कार्य के लिए आवश्यक है।

चित्र 1. आरएनए की संरचना

आरएनए तीन प्रकार के होते हैं:

• मैसेंजर आरएनए (एमआरएनए)डीएनए से आनुवंशिक जानकारी को स्थानांतरित करता है और राइबोसोम पर आधार अनुक्रम के रूप में स्थानांतरित किया जाता है;एल
• राइबोसोमल आरएनए (आरआरएनए)राइबोसोम नामक प्रोटीन-संश्लेषक अंग का हिस्सा है, जो साइटोप्लाज्म में निर्यात किया जाता है और एमआरएनए में जानकारी को प्रोटीन में अनुवाद करने में मदद करता है;
• स्थानांतरण आरएनए (टीआरएनए)एमआरएनए और प्रोटीन बनाने वाली अमीनो एसिड श्रृंखला के बीच की कड़ी है।

चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में आरएनए को लक्षित करना बहुत आकर्षक है।यह पाया गया है कि हमारे जीनोम का केवल 1.5% अंततः प्रोटीन में परिवर्तित होता है, जबकि 70%-90% आरएनए में परिवर्तित होता है।आरएनए अणु सभी जीवित जीवों के लिए सबसे महत्वपूर्ण हैं।फ्रांसिस क्रिक की "केंद्रीय हठधर्मिता" के अनुसार, आरएनए की सबसे महत्वपूर्ण भूमिका आनुवंशिक जानकारी को डीएनए से प्रोटीन में अनुवाद करना है।इसके अलावा, आरएनए अणुओं के अन्य कार्य भी हैं, जिनमें शामिल हैं:

• प्रोटीन संश्लेषण में एडाप्टर अणुओं के रूप में कार्य करना;एल
• डीएनए और राइबोसोम के बीच दूत के रूप में कार्य करना;एल
• वे सभी जीवित कोशिकाओं में आनुवंशिक जानकारी के वाहक हैं;एल
• सही अमीनो एसिड के राइबोसोमल चयन को बढ़ावा देना, जो नए प्रोटीन को संश्लेषित करने के लिए आवश्यक हैविवो में.

एंटीबायोटिक दवाओं

1940 के दशक की शुरुआत में खोजे जाने के बावजूद, कई एंटीबायोटिक दवाओं की कार्रवाई का तंत्र 1980 के दशक के अंत तक स्पष्ट नहीं किया गया था।यह पाया गया है कि एंटीबायोटिक्स का एक बड़ा हिस्सा बैक्टीरिया के राइबोसोम से जुड़कर उन्हें उचित प्रोटीन बनाने से रोकता है, जिससे बैक्टीरिया मर जाते हैं।

उदाहरण के लिए, एमिनोग्लाइकोसाइड एंटीबायोटिक्स 16S rRNA की A-साइट से जुड़ते हैं, जो 30S राइबोसोम सबयूनिट का हिस्सा है, और फिर बैक्टीरिया के विकास में बाधा डालने के लिए प्रोटीन संश्लेषण में हस्तक्षेप करते हैं, जिससे अंततः कोशिका मृत्यु हो जाती है।ए-साइट एमिनोएसिल साइट को संदर्भित करता है, जिसे टीआरएनए स्वीकर्ता साइट के रूप में भी जाना जाता है।एमिनोग्लाइकोसाइड दवाओं के बीच विस्तृत बातचीत, जैसेपैरोमोमाइसिन, और ए-साइट कीई कोलाईआरएनए नीचे दिखाया गया है.

चित्र 2. पैरोमोमाइसिन और ए-साइट के बीच परस्पर क्रियाई कोलाईशाही सेना

दुर्भाग्य से, एमिनोग्लाइकोसाइड दवाओं सहित कई ए-साइट अवरोधकों में नेफ्रोटॉक्सिसिटी, खुराक-निर्भरता और विशिष्ट अपरिवर्तनीय ओटोटॉक्सिसिटी जैसे सुरक्षा मुद्दे हैं।ये विषाक्तताएं आरएनए छोटे अणुओं को पहचानने के लिए एमिनोग्लाइकोसाइड दवाओं में चयनात्मकता की कमी का परिणाम हैं।

जैसा कि नीचे दिए गए चित्र में दिखाया गया है: (ए) बैक्टीरिया की संरचना, (बी) मानव कोशिका झिल्ली, और (सी) मानव माइटोकॉन्ड्रियल ए-साइट बहुत समान हैं, जिससे ए-साइट अवरोधक उन सभी से जुड़ जाते हैं।

चित्र 3. गैर-चयनात्मक ए-साइट अवरोधक बाइंडिंग

टेट्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक्स आरआरएनए की ए-साइट को भी रोकते हैं।वे Mg से जटिल 30S सबयूनिट पर एक पेचदार क्षेत्र (H34) से प्रतिवर्ती रूप से जुड़कर जीवाणु प्रोटीन संश्लेषण को चुनिंदा रूप से रोकते हैं।²⁺.

दूसरी ओर, मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक्स नवजात पेप्टाइड्स (एनपीईटी) के लिए बैक्टीरियल राइबोसोम सुरंग के निकास स्थल (ई-साइट) के पास बांधते हैं और इसे आंशिक रूप से अवरुद्ध करते हैं, जिससे बैक्टीरिया प्रोटीन संश्लेषण बाधित होता है।अंत में, ऑक्सज़ोलिडिनोन एंटीबायोटिक्स जैसेलिनेज़ोलिद(ज़ीवॉक्स) बैक्टीरिया 50S राइबोसोमल सबयूनिट में एक गहरी दरार से बंधता है, जो 23S rRNA न्यूक्लियोटाइड से घिरा होता है।

एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (एएसओ)

एंटीसेंस दवाएं रासायनिक-संशोधित न्यूक्लिक एसिड पॉलिमर हैं जो आरएनए को लक्षित करती हैं।वे लक्ष्य एमआरएनए से जुड़ने के लिए वॉटसन-क्रिक बेस पेयरिंग पर भरोसा करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप जीन साइलेंसिंग, स्टेरिक नाकाबंदी या स्प्लिसिंग परिवर्तन होता है।एएसओ कोशिका नाभिक में प्री-आरएनए और साइटोप्लाज्म में परिपक्व एमआरएनए के साथ बातचीत कर सकते हैं।वे एक्सॉन, इंट्रॉन और अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों (यूटीआर) को लक्षित कर सकते हैं।आज तक, एक दर्जन से अधिक एएसओ दवाओं को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया है।

चित्र 4. एंटीसेन्स टेक्नोलॉजी

आरएनए को लक्षित करने वाली छोटी अणु दवाएं

2015 में, नोवार्टिस ने बताया कि उन्होंने ब्रानाप्लम नामक एक एसएमएन2 स्प्लिसिंग रेगुलेटर की खोज की है, जो यू1-प्री-एमआरएनए के जुड़ाव को बढ़ाता है और एसएमए चूहों को बचाता है।

दूसरी ओर, पीटीसी/रोश के रिसडिप्लम (एव्रिस्डी) को एसएमए के उपचार के लिए 2020 में एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था।ब्रानाप्लम की तरह, रिसडिप्लम भी कार्यात्मक एसएमएन प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए प्रासंगिक एसएमएन2 जीन के स्प्लिसिंग को विनियमित करके काम करता है।

आरएनए डिग्रेडर्स

आरबीएम का मतलब आरएनए-बाइंडिंग मोटिफ प्रोटीन है।मूलतः, इंडोल सल्फोनामाइड एक आणविक चिपकने वाला है।यह चुनिंदा रूप से RBM39 को CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase में भर्ती करता है, जिससे RBM39 पॉलीयूबिकिटिनेशन और प्रोटीन क्षरण को बढ़ावा मिलता है।RBM39 की आनुवंशिक कमी या सल्फोनामाइड-मध्यस्थता गिरावट महत्वपूर्ण जीनोम-वाइड स्प्लिसिंग असामान्यताओं को प्रेरित करती है, जो अंततः कोशिका मृत्यु की ओर ले जाती है।

RNA-PROTACs को RNA-बाइंडिंग प्रोटीन (RBPs) को ख़राब करने के लिए विकसित किया गया है।PROTAC E3 लिगेज लिगैंड को RNA लिगैंड से जोड़ने के लिए एक लिंकर का उपयोग करता है, जो RNA और RBPs से जुड़ता है।चूंकि आरबीपी में संरचनात्मक डोमेन होते हैं जो विशिष्ट ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों से जुड़ सकते हैं, आरएनए-प्रोटैक ब्याज की प्रोटीन (पीओआई) के लिए लिगैंड के रूप में एक ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड अनुक्रम का उपयोग करता है।अंतिम परिणाम आरबीपी का क्षरण है।

हाल ही में स्क्रिप्स इंस्टीट्यूशन ऑफ ओशनोग्राफी के प्रोफेसर मैथ्यू डिज्नी ने आरएनए का आविष्कार कियाराइबोन्यूक्लिज़-टारगेटिंग काइमेरस (रिबोटीएसी).RiboTAC एक विषमक्रियात्मक अणु है जो एक RNase L लिगैंड और एक RNA लिगैंड को एक लिंकर से जोड़ता है।यह विशेष रूप से अंतर्जात RNase L को विशिष्ट RNA लक्ष्यों में भर्ती कर सकता है, और फिर सेलुलर न्यूक्लिक एसिड ब्रेकडाउन तंत्र (RNase L) का उपयोग करके RNA को सफलतापूर्वक समाप्त कर सकता है।

जैसे-जैसे शोधकर्ता छोटे अणुओं और आरएनए लक्ष्यों के बीच बातचीत के बारे में अधिक सीखते हैं, भविष्य में इस पद्धति का उपयोग करने वाली अधिक दवाएं सामने आएंगी।