स्रोत: मेडिकल माइक्रो

कोविड-19 के प्रकोप के बाद, दो एमआरएनए टीकों को विपणन के लिए तुरंत मंजूरी दे दी गई, जिसने न्यूक्लिक एसिड दवाओं के विकास पर अधिक ध्यान आकर्षित किया है।हाल के वर्षों में, कई न्यूक्लिक एसिड दवाएं, जिनमें ब्लॉकबस्टर दवाएं बनने की क्षमता है, ने नैदानिक ​​​​डेटा प्रकाशित किया है, जिसमें हृदय और चयापचय संबंधी रोग, यकृत रोग और कई प्रकार की दुर्लभ बीमारियां शामिल हैं।उम्मीद है कि न्यूक्लिक एसिड दवाएं अगली छोटी अणु दवाएं और एंटीबॉडी दवाएं बन जाएंगी।तीसरी सबसे बड़ी प्रकार की दवा.

न्यूक्लिक एसिड औषधि श्रेणी

न्यूक्लिक एसिड एक जैविक मैक्रोमोलेक्यूलर यौगिक है जो कई न्यूक्लियोटाइड के पोलीमराइजेशन द्वारा बनता है, और जीवन के सबसे बुनियादी पदार्थों में से एक है।न्यूक्लिक एसिड दवाएं अलग-अलग कार्यों के साथ विभिन्न प्रकार के ऑलिगोरिबोन्यूक्लियोटाइड्स (आरएनए) या ऑलिगोडॉक्सीराइबोन्यूक्लियोटाइड्स (डीएनए) हैं, जो सीधे रोग पैदा करने वाले लक्ष्य जीन पर कार्य कर सकते हैं या जीन स्तर पर बीमारियों का इलाज करने के लिए एमआरएनए को लक्षित कर सकते हैं।

▲ डीएनए से आरएनए से प्रोटीन तक संश्लेषण प्रक्रिया (छवि स्रोत: बिंग)

वर्तमान में, मुख्य न्यूक्लिक एसिड दवाओं में एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड (एएसओ), छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (एसआईआरएनए), माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए), छोटे सक्रिय आरएनए (एसएआरएनए), मैसेंजर आरएनए (एमआरएनए), एप्टामर और राइबोजाइम शामिल हैं।, एंटीबॉडी न्यूक्लिक एसिड संयुग्मित दवाएं (एआरसी), आदि।

एमआरएनए के अलावा, हाल के वर्षों में अन्य न्यूक्लिक एसिड दवाओं के अनुसंधान और विकास पर भी अधिक ध्यान दिया गया है।2018 में, दुनिया की पहली siRNA दवा (Patisiran) को मंजूरी दी गई थी, और यह LNP वितरण प्रणाली का उपयोग करने वाली पहली न्यूक्लिक एसिड दवा थी।हाल के वर्षों में, न्यूक्लिक एसिड दवाओं की बाजार गति भी तेज हो गई है।अकेले 2018-2020 में, 4 siRNA दवाएं हैं, तीन ASO दवाएं स्वीकृत की गईं (FDA और EMA)।इसके अलावा, Aptamer, miRNA और अन्य क्षेत्रों में भी नैदानिक ​​​​चरण में कई दवाएं हैं।

न्यूक्लिक एसिड दवाओं के फायदे और चुनौतियाँ

1980 के दशक से, लक्ष्य-आधारित नई दवाओं के अनुसंधान और विकास का धीरे-धीरे विस्तार हुआ है, और बड़ी संख्या में नई दवाओं की खोज की गई है;पारंपरिक लघु-अणु रासायनिक दवाएं और एंटीबॉडी दवाएं दोनों लक्ष्य प्रोटीन से जुड़कर औषधीय प्रभाव डालती हैं।लक्ष्य प्रोटीन एंजाइम, रिसेप्टर, आयन चैनल आदि हो सकते हैं।

यद्यपि छोटे-अणु वाली दवाओं में आसान उत्पादन, मौखिक प्रशासन, बेहतर फार्माकोकाइनेटिक गुण और कोशिका झिल्ली के माध्यम से आसान मार्ग के फायदे हैं, उनका विकास लक्ष्य की औषधि क्षमता (और क्या लक्ष्य प्रोटीन में उपयुक्त पॉकेट संरचना और आकार है) से प्रभावित होता है।, गहराई, ध्रुवीयता, आदि);नेचर2018 के एक लेख के अनुसार, मानव जीनोम द्वारा एन्कोड किए गए ~20,000 प्रोटीनों में से केवल 3,000 ही दवाएं हो सकते हैं, और केवल 700 में ही संबंधित दवाएं विकसित की गई हैं (मुख्य रूप से छोटे अणु रसायन)।

न्यूक्लिक एसिड दवाओं का सबसे बड़ा लाभ यह है कि न्यूक्लिक एसिड के आधार अनुक्रम को बदलकर ही विभिन्न दवाएं विकसित की जा सकती हैं।पारंपरिक प्रोटीन स्तर पर काम करने वाली दवाओं की तुलना में, इसकी विकास प्रक्रिया सरल, कुशल और जैविक रूप से विशिष्ट है;जीनोमिक डीएनए-स्तरीय उपचार की तुलना में, न्यूक्लिक एसिड दवाओं में जीन एकीकरण का कोई जोखिम नहीं होता है और उपचार के समय अधिक लचीले होते हैं।जब उपचार की आवश्यकता न हो तो दवा बंद की जा सकती है।

न्यूक्लिक एसिड दवाओं के स्पष्ट फायदे हैं जैसे उच्च विशिष्टता, उच्च दक्षता और दीर्घकालिक प्रभाव।हालाँकि, कई फायदों और त्वरित विकास के साथ, न्यूक्लिक एसिड दवाओं को विभिन्न चुनौतियों का भी सामना करना पड़ रहा है।

एक न्यूक्लिक एसिड दवाओं की स्थिरता को बढ़ाने और इम्यूनोजेनेसिटी को कम करने के लिए आरएनए संशोधन है।

दूसरा, न्यूक्लिक एसिड स्थानांतरण प्रक्रिया के दौरान आरएनए की स्थिरता सुनिश्चित करने के लिए वाहकों का विकास और लक्ष्य कोशिकाओं/लक्षित अंगों तक पहुंचने के लिए न्यूक्लिक एसिड दवाएं;

तीसरा है दवा वितरण प्रणाली में सुधार।कम खुराक के साथ समान प्रभाव प्राप्त करने के लिए दवा वितरण प्रणाली को कैसे सुधारें।

न्यूक्लिक एसिड दवाओं का रासायनिक संशोधन

बहिर्जात न्यूक्लिक एसिड दवाओं को एक भूमिका निभाने के लिए शरीर में प्रवेश करने के लिए कई बाधाओं को दूर करने की आवश्यकता होती है।इन बाधाओं के कारण न्यूक्लिक एसिड दवाओं के विकास में भी कठिनाइयाँ पैदा हुई हैं।हालाँकि, नई प्रौद्योगिकियों के विकास के साथ, कुछ समस्याओं को रासायनिक संशोधन द्वारा पहले ही हल किया जा चुका है।और वितरण प्रणाली प्रौद्योगिकी की सफलता ने न्यूक्लिक एसिड दवाओं के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है।

रासायनिक संशोधन आरएनए दवाओं की अंतर्जात एंडोन्यूक्लिअस और एक्सोन्यूक्लिअस द्वारा गिरावट का विरोध करने की क्षमता को बढ़ा सकता है, और दवाओं की प्रभावकारिता को काफी बढ़ा सकता है।siRNA दवाओं के लिए, रासायनिक संशोधन ऑफ-टारगेट आरएनएआई गतिविधि को कम करने के लिए उनके एंटीसेंस स्ट्रैंड्स की चयनात्मकता को भी बढ़ा सकता है, और वितरण क्षमताओं को बढ़ाने के लिए भौतिक और रासायनिक गुणों को बदल सकता है।

1. चीनी का रासायनिक संशोधन

न्यूक्लिक एसिड दवा विकास के प्रारंभिक चरण में, कई न्यूक्लिक एसिड यौगिकों ने इन विट्रो में अच्छी जैविक गतिविधि प्रदर्शित की, लेकिन विवो में उनकी गतिविधि बहुत कम हो गई या पूरी तरह से समाप्त हो गई।मुख्य कारण यह है कि असंशोधित न्यूक्लिक एसिड शरीर में एंजाइमों या अन्य अंतर्जात पदार्थों द्वारा आसानी से टूट जाते हैं।चीनी के रासायनिक संशोधन में मुख्य रूप से चीनी के 2-स्थिति हाइड्रॉक्सिल (2'OH) को मेथॉक्सी (2'OMe), फ्लोरीन (F) या (2'MOE) में संशोधित करना शामिल है।ये संशोधन सफलतापूर्वक गतिविधि और चयनात्मकता को बढ़ा सकते हैं, ऑफ-टारगेट प्रभावों को कम कर सकते हैं और दुष्प्रभावों को कम कर सकते हैं।

▲चीनी का रासायनिक संशोधन (चित्र स्रोत: संदर्भ 4)

2. फॉस्फोरिक एसिड कंकाल संशोधन

फॉस्फेट बैकबोन का सबसे अधिक इस्तेमाल किया जाने वाला रासायनिक संशोधन फॉस्फोरोथियोएट है, यानी, न्यूक्लियोटाइड के फॉस्फेट बैकबोन में एक गैर-ब्रिजिंग ऑक्सीजन को सल्फर (पीएस संशोधन) से बदल दिया जाता है।पीएस संशोधन न्यूक्लीज के क्षरण का विरोध कर सकता है और न्यूक्लिक एसिड दवाओं और प्लाज्मा प्रोटीन की परस्पर क्रिया को बढ़ा सकता है।बांधने की क्षमता, गुर्दे की निकासी दर को कम करती है और आधा जीवन बढ़ाती है।

▲ फॉस्फोरोथियोएट का परिवर्तन (चित्र स्रोत: संदर्भ 4)

यद्यपि पीएस न्यूक्लिक एसिड और लक्ष्य जीन की आत्मीयता को कम कर सकता है, पीएस संशोधन अधिक हाइड्रोफोबिक और स्थिर है, इसलिए यह अभी भी छोटे न्यूक्लिक एसिड और एंटीसेंस न्यूक्लिक एसिड के साथ हस्तक्षेप करने में एक महत्वपूर्ण संशोधन है।

3. राइबोज़ की पाँच-सदस्यीय वलय का संशोधन

राइबोज के पांच-सदस्यीय रिंग के संशोधन को तीसरी पीढ़ी का रासायनिक संशोधन कहा जाता है, जिसमें ब्रिजेड न्यूक्लिक एसिड-लॉक न्यूक्लिक एसिड बीएनए, पेप्टाइड न्यूक्लिक एसिड पीएनए, फॉस्फोरोडायमाइड मॉर्फोलिनो ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड पीएमओ शामिल हैं, ये संशोधन न्यूक्लिक एसिड दवाओं को न्यूक्लीज के प्रतिरोध, बेहतर आत्मीयता और विशिष्टता आदि को और बढ़ा सकते हैं।

4. अन्य रासायनिक संशोधन

न्यूक्लिक एसिड दवाओं की विभिन्न आवश्यकताओं के जवाब में, शोधकर्ता आमतौर पर न्यूक्लिक एसिड दवाओं की स्थिरता बढ़ाने के लिए आधारों और न्यूक्लियोटाइड श्रृंखलाओं में संशोधन और परिवर्तन करते हैं।

अब तक, एफडीए द्वारा अनुमोदित सभी आरएनए-लक्षित दवाएं रासायनिक रूप से इंजीनियर आरएनए एनालॉग हैं, जो रासायनिक संशोधन की उपयोगिता का समर्थन करती हैं।विशिष्ट रासायनिक संशोधन श्रेणियों के लिए एकल-फंसे ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड केवल अनुक्रम में भिन्न होते हैं, लेकिन उन सभी में समान भौतिक और रासायनिक गुण होते हैं, और इसलिए उनमें सामान्य फार्माकोकाइनेटिक्स और जैविक गुण होते हैं।

न्यूक्लिक एसिड दवाओं का वितरण और प्रशासन

न्यूक्लिक एसिड दवाएं जो पूरी तरह से रासायनिक संशोधन पर निर्भर करती हैं, वे अभी भी रक्त परिसंचरण में आसानी से तेजी से नष्ट हो जाती हैं, लक्ष्य ऊतकों में जमा होना आसान नहीं होता है, और साइटोप्लाज्म में कार्रवाई के स्थल तक पहुंचने के लिए लक्ष्य कोशिका झिल्ली को प्रभावी ढंग से भेदना आसान नहीं होता है।इसलिए, वितरण प्रणाली की शक्ति की आवश्यकता है।

वर्तमान में, न्यूक्लिक एसिड ड्रग वैक्टर को मुख्य रूप से वायरल और गैर-वायरल वैक्टर में विभाजित किया गया है।पहले में एडेनोवायरस-एसोसिएटेड वायरस (एएवी), लेंटीवायरस, एडेनोवायरस और रेट्रोवायरस आदि शामिल हैं। इनमें लिपिड वाहक, वेसिकल्स और इसी तरह के वायरस शामिल हैं।विपणन दवाओं के दृष्टिकोण से, वायरल वैक्टर और लिपिड वाहक एमआरएनए दवाओं की डिलीवरी में अधिक परिपक्व होते हैं, जबकि छोटी न्यूक्लिक एसिड दवाएं अधिक वाहक या प्रौद्योगिकी प्लेटफार्मों जैसे लिपोसोम या गैलएनएसी का उपयोग करती हैं।

आज तक, अधिकांश न्यूक्लियोटाइड थेरेपी, जिनमें लगभग सभी अनुमोदित न्यूक्लिक एसिड दवाएं शामिल हैं, स्थानीय स्तर पर प्रशासित की गई हैं, जैसे आंखें, रीढ़ की हड्डी और यकृत।न्यूक्लियोटाइड्स आमतौर पर बड़े हाइड्रोफिलिक पॉलीएनियन होते हैं, और इस संपत्ति का मतलब है कि वे आसानी से प्लाज्मा झिल्ली से नहीं गुजर सकते हैं।साथ ही, ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड-आधारित चिकित्सीय दवाएं आमतौर पर रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को पार नहीं कर सकती हैं, इसलिए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) तक डिलीवरी न्यूक्लिक एसिड दवाओं के लिए अगली चुनौती है।

यह ध्यान देने योग्य है कि न्यूक्लिक एसिड अनुक्रम डिजाइन और न्यूक्लिक एसिड संशोधन वर्तमान में क्षेत्र में शोधकर्ताओं का ध्यान केंद्रित कर रहे हैं।रासायनिक संशोधन के लिए, रासायनिक रूप से संशोधित न्यूक्लिक एसिड, गैर-प्राकृतिक न्यूक्लिक एसिड अनुक्रम डिजाइन या सुधार, न्यूक्लिक एसिड संरचना, वेक्टर निर्माण, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण विधियां आदि। तकनीकी विषय आम तौर पर पेटेंट योग्य अनुप्रयोग विषय हैं।

उदाहरण के तौर पर नये कोरोना वायरस को लें।चूंकि इसका आरएनए एक ऐसा पदार्थ है जो प्रकृति में प्राकृतिक रूप में मौजूद है, इसलिए "नये कोरोना वायरस के आरएनए" को पेटेंट नहीं दिया जा सकता है।हालाँकि, यदि कोई वैज्ञानिक शोधकर्ता पहली बार नए कोरोनोवायरस से आरएनए या प्रौद्योगिकी में ज्ञात नहीं होने वाले टुकड़ों को अलग करता है या निकालता है और इसे लागू करता है (उदाहरण के लिए, इसे वैक्सीन में बदलना), तो न्यूक्लिक एसिड और वैक्सीन दोनों को कानून के अनुसार पेटेंट अधिकार दिए जा सकते हैं।इसके अलावा, नए कोरोनोवायरस के अनुसंधान में कृत्रिम रूप से संश्लेषित न्यूक्लिक एसिड अणु, जैसे प्राइमर, जांच, एसजीआरएनए, वैक्टर, आदि सभी पेटेंट योग्य वस्तुएं हैं।

समापन टिप्पणी

पारंपरिक छोटे अणु रासायनिक दवाओं और एंटीबॉडी दवाओं के तंत्र से अलग, न्यूक्लिक एसिड दवाएं दवा की खोज को प्रोटीन से पहले आनुवंशिक स्तर तक बढ़ा सकती हैं।यह अनुमान लगाया जा सकता है कि संकेतों के निरंतर विस्तार और वितरण और संशोधन प्रौद्योगिकियों के निरंतर सुधार के साथ, न्यूक्लिक एसिड दवाएं अधिक रोग रोगियों को लोकप्रिय बनाएंगी और वास्तव में छोटे अणु रासायनिक दवाओं और एंटीबॉडी दवाओं के बाद विस्फोटक उत्पादों का एक और वर्ग बन जाएंगी।

संदर्भ सामग्री:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotropic-literal-scleritis-and-frontotemporal-dementia/

3. लियू शी, सन फैंग, ताओ किचांग;बुद्धि गुरु."न्यूक्लिक एसिड दवाओं की पेटेंट योग्यता का विश्लेषण"

4. सीआईसीसी: न्यूक्लिक एसिड दवाएं, समय आ गया है

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